沒有任何一個行業(yè)的偉大變革可以在一夜之間一蹴而就，中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)尤其如此。多輪的國家?guī)Я坎少忞m然淘汰了不少仿制藥過剩產(chǎn)能，但同樣也推動了一批高質(zhì)量仿制藥實現(xiàn)對原研藥的國產(chǎn)替代。中國制藥業(yè)制造能力升級需要科技驅(qū)動，而在科技驅(qū)動中仿制藥創(chuàng)新與研發(fā)創(chuàng)新藥同等重要，資本市場助力本土藥企做仿制藥創(chuàng)新，推進一致性評價，不僅能夠幫助中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)型升級，更能從國家戰(zhàn)略的高度在幫助中國仿制藥產(chǎn)業(yè)提升技術(shù)水平，在貿(mào)易保護主義抬頭各國將生產(chǎn)撤回本土的當(dāng)下，中國制藥業(yè)做大做強意義重大。
2020年3月20日晚，中國證監(jiān)會發(fā)布《科創(chuàng)屬性評價指引（試行）》，此前一度被感性認識的上市公司“科創(chuàng)屬性”定量評估終于出爐，3項常規(guī)指標(biāo)和5項例外條款清晰構(gòu)架了上市科創(chuàng)板公司“科創(chuàng)屬性”的評價指標(biāo)體系。
“堅守科創(chuàng)板定位，不斷增強科創(chuàng)板的包容性、承載力、覆蓋面，以科創(chuàng)板建設(shè)為龍頭，帶動資本市場全面深化改革措施“在上交所落實落地。具體而言，企業(yè)如果同時滿足3項常規(guī)指標(biāo)或者滿足5項例外條款中的任意一項，即可認為具有科創(chuàng)屬性，鼓勵其在科創(chuàng)板上市。“3＋5”指標(biāo)體系中，第4項例外指標(biāo)對于正處在高速變革期的中國醫(yī)藥界，尤其是面臨仿制藥一致性評價、國家?guī)Я坎少徴邲_擊的本土醫(yī)藥企業(yè)意義重大。
2019年1月30日，上交所首次發(fā)布科創(chuàng)板股票發(fā)行上市審核規(guī)則，科創(chuàng)板5套上市標(biāo)準(zhǔn)問世。第5套上市標(biāo)準(zhǔn)一經(jīng)推出便備受中國醫(yī)藥界關(guān)注，該上市標(biāo)準(zhǔn)不要求收入和盈利指標(biāo)，同時明確強調(diào)醫(yī)藥行業(yè)企業(yè)需要取得至少一項一類新藥二期臨床試驗批件，市場分析未盈利創(chuàng)新醫(yī)藥企業(yè)可以借此標(biāo)準(zhǔn)提前上市，而到現(xiàn)在為止已經(jīng)有未盈利醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)以此標(biāo)準(zhǔn)成功實現(xiàn)上市。
自5套標(biāo)準(zhǔn)推出后，科創(chuàng)板一直被視作為未盈利醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)的機會，科創(chuàng)板所要求的醫(yī)藥創(chuàng)新也被認為必須是First-in-class或Best-in-class的原創(chuàng)新?？苿?chuàng)屬性第4項例外指標(biāo)的提出將打破這一認識上的局限，該指標(biāo)強調(diào)發(fā)行人依靠核心技術(shù)形成主要產(chǎn)品或服務(wù)，實現(xiàn)了進口替代也是符合科創(chuàng)板上市標(biāo)準(zhǔn)的創(chuàng)新。
這一例外指標(biāo)強調(diào)的國產(chǎn)進口替代相當(dāng)貼合中國仿制藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)實處境。前國家食藥監(jiān)總局局長畢井泉曾指出，一致性評價，在我國是補課，也是創(chuàng)新，做到與原研藥質(zhì)量療效一致，我們離創(chuàng)制新藥也就不遠了。對比全球第一大醫(yī)藥市場美國，中國作為全球第二大醫(yī)藥市場仿制藥產(chǎn)業(yè)“大而不強”的問題極為突出。而在仿制藥一致性評價、國家?guī)Я坎少徴邲_擊下，本土藥企正通過“漸進式”創(chuàng)新實現(xiàn)對原研藥的進口替代，落后仿制藥產(chǎn)能遭受政策沖擊不斷裁汰的過程中，一批本土創(chuàng)新型仿制藥企業(yè)正在逐步崛起。
對標(biāo)美國市場，中國仿制藥產(chǎn)業(yè)走向強大的方向在哪兒？仿制藥一致性評價、國家?guī)Я坎少彾噍喺邲_擊下，哪類本土仿制藥企業(yè)將成為落后產(chǎn)能遭受淘汰？哪類創(chuàng)新型本土仿制藥企業(yè)將走向壯大成熟？資本市場在其中能夠扮演什么助力角色？能夠?qū)さ侥男┩顿Y機會？科創(chuàng)指標(biāo)體系重構(gòu)的當(dāng)下，這一系列的關(guān)鍵問題需要理清思路并回答。
01 仿制藥創(chuàng)新技術(shù)攻關(guān)有價值
“對比美國甚至于印度，中國仿制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展起步比較晚。盡管中國一直是仿制藥大國，但一直大而不強。2015年開展的‘722’藥物臨床試驗數(shù)據(jù)的自查核查和后面一致性評價開始之后，才真正開啟了中國仿制藥的征程。無論從數(shù)量、質(zhì)量還是品種多樣性上看，中國的仿制藥產(chǎn)業(yè)和美國、印度比都有明顯差距，這是我們仿制藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀。”前美國FDA審評專家、百洋醫(yī)藥集團首席科學(xué)家楊永勝博士在接受E藥經(jīng)理人采訪時說到。
IQVIA數(shù)據(jù)顯示，2009年至2018年10年間，美國仿制藥在全部處方量中的占比從75%提升到了90%，全部處方中有仿制藥可選的比例從80%上升至92%。對比來看，中國2018年仿制藥處方量占比僅為65.8%，仿制藥在中國提升處方量仍然有相當(dāng)大空間。
實際上，中國仿制藥制劑出海的征程，也受到了技術(shù)層面的限制。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，美國每年批準(zhǔn)上市的近1000個仿制藥中，印度公司占到了40%左右，而中國公司最多的時候占比不到10%，之所以獲批上市的數(shù)量有限，中國公司沒有突破一些仿制藥技術(shù)的壁壘是關(guān)鍵的障礙所在。
而要突破這些關(guān)鍵障礙，便要提升相關(guān)仿制藥技術(shù)水平。原研藥能做出來仿制藥就能做出來，但仍然存在難以仿制的藥品，F(xiàn)DA將之定義為”complexgeneric drug products復(fù)雜仿制藥產(chǎn)品”。而難仿的難點在于產(chǎn)品的知識與認識，處方工藝與設(shè)備復(fù)雜性上，或者原料制備的難度上。中國藥企正在加速補這些課，提升技術(shù)水平，做這些難仿的品種。
值得注意的是，即使在中國本土醫(yī)藥市場中，外資原研藥仍然保持相當(dāng)大的市場份額和高溢價。海通證券研究報告顯示，中國還沒有完全形成歐美成熟市場所謂的“專利懸崖”，在華跨國外資藥企2019年過專利期原研藥的銷售額占比仍然高達89%。
外資藥企過專利原研藥在中國市場之所以能夠維持相當(dāng)高的價格和市場份額，就在于國產(chǎn)仿制藥并未對外國仿制藥關(guān)鍵技術(shù)做完整的進口替代。而仿制藥實現(xiàn)對過專利期原研藥進口替代的過程也并不是一蹴而就的，一些難仿的過專利期原研藥至今還沒有中國版仿制藥誕生，需要資金和政策支持。而政策層面對仿制藥的支持力度明顯加強。
2019年10月9日，國家衛(wèi)健委印發(fā)首批鼓勵仿制藥品目錄，其中包含33種競爭不充分的過專利期藥品，便是意在鼓勵藥企進行仿制并在政策層面給予支持。
2020年2月25日，中共中央、國務(wù)院最新發(fā)布的《關(guān)于深化醫(yī)療保障制度改革的意見》中，明確強調(diào)做好仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價受理與審評，通過完善醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)和藥品招標(biāo)采購機制，支持優(yōu)質(zhì)仿制藥研發(fā)和使用，促進仿制藥替代。
而帶量采購也正在加速仿制藥對外資原研藥的國產(chǎn)替代。在“4＋7”帶量采購首次招標(biāo)的25個品種中，外資藥企僅2個品種中標(biāo)，在隨后的“4＋7”帶量采購擴面的25個品種中，外資藥企僅8個品種中標(biāo)，而最新落地的第二輪帶量采購33個品種，外資藥企僅6個品種中標(biāo)。借助于帶量采購的政策大勢，本土藥企在相關(guān)集采成熟藥品種上正在取代外資藥企成為市場的主流，但這并不意味著所有本土仿制藥企業(yè)都能夠脫穎而出，中國原本大而分散的仿制藥產(chǎn)業(yè)正在加速變革，優(yōu)質(zhì)仿制藥龍頭誕生的同時，過剩的仿制藥產(chǎn)能也正在加速裁汰。
2018年數(shù)據(jù)指出，我國總體仿制藥市場規(guī)模達到5000億元左右，占總藥品消費市場的約40%，占比仍相對較低。此前，我國藥品批準(zhǔn)文號總數(shù)高達18.9萬個，其中95%以上為仿制藥，而且在3244個化學(xué)藥物品種中，262個主要品種占據(jù)了注冊文號總量的70%。
“之所以會有數(shù)量如此多同類的仿制藥，是因為過去的審評只強調(diào)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，不做生物等效性試驗，也就是說，大部分仿制藥僅是化學(xué)成分相同，臨床有效性是否等同不能保證。開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價，是仿制藥替代原研藥的前提，隨著帶量采購和一致性評價的推進，大量低水平重復(fù)的仿制藥將從市場上淘汰出局?！睏钣绖俨┦空f到。
對比中美仿制藥產(chǎn)業(yè)集中度，中國仿制藥行業(yè)集中率占比僅為18.82%，而印度仿制藥行業(yè)集中率占比52.31%、美國仿制藥行業(yè)集中率占比52.96%。仿制藥批文多但企業(yè)產(chǎn)能不集中，導(dǎo)致我國市場出現(xiàn)大量低水平的重復(fù)建設(shè)，同質(zhì)化競爭和惡性價格戰(zhàn)，使得我國醫(yī)藥產(chǎn)品產(chǎn)能利用率非常低。
借助仿制藥一致性評價、國家?guī)Я坎少彽日邔⒌退街貜?fù)的仿制藥從市場中淘汰出局，勢必也能為優(yōu)質(zhì)仿制藥企業(yè)挪出市場空間，解決中國仿制藥產(chǎn)業(yè)“小、散、亂”局面，并催生出新一代的仿制藥創(chuàng)新巨頭企業(yè)。
但在政策變革中，什么樣的仿制藥創(chuàng)新藥企會成長最終為巨頭？本土藥企在轉(zhuǎn)型過程中應(yīng)該如何抉擇？資本、政策如何才能支持這樣的企業(yè)成長壯大？這些問題的回答對于中國創(chuàng)新升級為仿制藥創(chuàng)新強國也十分關(guān)鍵。
02 高品質(zhì)、高端仿制藥具有技術(shù)價值
“中國現(xiàn)存4900多家藥企，并非每一家企業(yè)都具備創(chuàng)新的基因和能力。在沒有創(chuàng)新基因和能力的情況下突然要做創(chuàng)新藥恐怕得不償失，且風(fēng)險可能更大。與其這樣，本土藥企不如首先打好基礎(chǔ)去做高品質(zhì)、高質(zhì)量仿制藥，把整個產(chǎn)業(yè)鏈做得更加立體，走漸進式創(chuàng)新道路。”中國醫(yī)藥企業(yè)管理協(xié)會會長郭云沛接受采訪時說到。
2015年至今的創(chuàng)新藥審評審批改革使得創(chuàng)新藥上市速度得到明顯提升，同時國家醫(yī)保準(zhǔn)入給予了創(chuàng)新藥更多納入機會，使得市場一度對創(chuàng)新藥的前景十分看好。但值得注意的是，創(chuàng)新藥雖然在中國發(fā)展迅速，但并未成為市場主體。
米內(nèi)網(wǎng)最新公開的數(shù)據(jù)顯示，近二十年審批的各類新藥2019年合計銷售額不足1000億元，只占到公立醫(yī)療機構(gòu)藥品終端總銷售額13759億元的7.3%左右。
與此同時，創(chuàng)新藥研發(fā)面臨極長的研發(fā)周期、相當(dāng)高的研發(fā)失敗率及逐步下降的投資回報率。德勤2018年底發(fā)布的新藥研發(fā)效率統(tǒng)計報告顯示，全球TOP12藥企的在R&D上的投資回報率僅為1.9%，為9年來最低，而2010年時候這個數(shù)值是10.1%，平均一個新藥的研發(fā)成本則達到了21.8億美元，與2010年（11.8億美元）相比幾乎翻了一番，新藥上市以后的平均銷售峰值預(yù)測卻從2010年的8.16億美元下降至4.07億美元。
而中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)要實現(xiàn)全面轉(zhuǎn)型升級的核心任務(wù)，不止是要研發(fā)創(chuàng)新藥，更是要提升以一致性評價為代表的仿制藥技術(shù)核心能力。
“仿制藥不止是模仿，更是在技術(shù)上創(chuàng)新體現(xiàn)出優(yōu)勢。仿制藥內(nèi)也有很多技術(shù)壁壘高難仿的藥品和劑型，比如說緩控釋制劑、吸入性制劑、微球和脂質(zhì)體等，國內(nèi)有一些藥企在專門做這些方向，這些難仿的藥品劑型的技術(shù)價值和市場價值都很大?！睏钣绖僬f到。
與創(chuàng)新藥相比，仿制藥產(chǎn)業(yè)在中國雖然正面臨帶量采購降價的沖擊，但體量規(guī)模大，面臨的失敗風(fēng)險較低，且對原研藥國產(chǎn)替代并不充分，還有相當(dāng)大的市場空間。國家藥品“4＋7”的政策實施，意在通過技術(shù)升級實現(xiàn)原研藥的國產(chǎn)替代，要求仿制藥療效與原研的一致性，通過大幅降價解決全民用藥的可及性。這不僅需要仿制過程技術(shù)創(chuàng)新、準(zhǔn)確、快速，還需要低成本、高質(zhì)量地滿足國家政策和市場要求。對本土藥企而言打好基礎(chǔ)去做高品質(zhì)、高質(zhì)量仿制藥，把整個產(chǎn)業(yè)鏈做得更加立體，是更加可行的漸進創(chuàng)新道路，以一致性評價為代表的仿制藥技術(shù)能力提升和創(chuàng)新藥研發(fā)對于中國制藥產(chǎn)業(yè)同等重要，都需要政策和資本支持攻堅技術(shù)科技難題。
“本土仿制藥企業(yè)要成長，學(xué)恒瑞做創(chuàng)新藥可能已經(jīng)不是優(yōu)勢所在，做‘兩高’仿制藥最有前途，‘兩高’即是高品質(zhì)及高端仿制藥。高品質(zhì)仿制藥要求做得比原研藥更好。高端仿制藥要求，創(chuàng)新藥即將或者剛過專利期，就能夠?qū)崿F(xiàn)快仿、首仿?！惫婆嬲f到。
“從美國的經(jīng)驗看，一般仿制藥的利潤確實不太高，但如果做比較復(fù)雜的仿制藥，且能夠做出首仿，一般價格能夠保持在原研藥的80%，有很好的市場前景。做挑戰(zhàn)專利、首仿、高仿、難仿的藥物，資本投資這樣的企業(yè)也會是不錯的選擇?！?楊永勝博士提到。
事實上，在仿制藥一致性評價相關(guān)政策落地執(zhí)行之后，踴躍參與仿制藥一致性評價工作成為了相當(dāng)多本土藥企共同選擇。2019年，仿制藥一致性評價承辦的受理號達到1038個，同比增加69.61%。通過的受理號數(shù)為237個，同比增加111.61%。這些獲批仿制藥一致性評價的品種中，實現(xiàn)首仿或者難仿品種的研發(fā)企業(yè)尤其值得關(guān)注。
在技術(shù)上突破，實現(xiàn)對難仿原研藥首仿的同時，對于本土藥企實現(xiàn)漸進式創(chuàng)新做大做強，更重要的工作是適應(yīng)帶量采購的規(guī)則，在政策趨勢中尋找到市場機會。
本土藥企首要要做的就是積極參與到帶量采購中，兩輪帶量采購成功中標(biāo)的本土企業(yè)無疑占住了關(guān)鍵的市場機遇?！皣?guī)Я坎少徬?，藥企的第一要?wù)就是要占住主要產(chǎn)品的主導(dǎo)市場地位，中標(biāo)的產(chǎn)品可能降價得微利或者不賺錢了，但可以成為其他產(chǎn)品推廣到科室最好得尖刀武器，這就要求藥企把產(chǎn)品面做得更加立體，能夠?qū)L(fēng)險分散到同一性質(zhì)其他產(chǎn)品中?！肮婆嬲f到。
在積極參與之外，藥企更需要在生產(chǎn)上練好內(nèi)功。多輪國家?guī)Я坎少徛涞?，不少中?biāo)企業(yè)也出現(xiàn)了“水土不服”的狀況。2020年4月10日，上海陽光醫(yī)藥采購網(wǎng)發(fā)布提示公告指出，受疫情影響，第二批國家組織藥品集中采購中選的32個品種中，奧美沙坦酯片、安立生坦片、聚乙二醇4000散、鹽酸左西替利嗪片四個品種在執(zhí)行初期可能存在供應(yīng)緊張、發(fā)貨延遲等問題，其中奧美沙坦酯預(yù)計6月份才能逐步恢復(fù)產(chǎn)能，正常供應(yīng)。事實上，此前“4＋7”帶量采購階段百時美施貴寶中標(biāo)的福辛普利納在河北省就因為產(chǎn)能不足出現(xiàn)了斷供更換供應(yīng)商的情況。
產(chǎn)品鏈與產(chǎn)品線的布局不僅影響藥企參與帶量采購的能力，同時也將決定藥企產(chǎn)品成本及定價上的競爭優(yōu)勢。
“發(fā)展高品質(zhì)低價的藥品，把產(chǎn)品線拉長，并把產(chǎn)品鏈環(huán)環(huán)扣死，在帶量采購下才更具有競爭優(yōu)勢。拉長產(chǎn)品線，需要自己把控生產(chǎn)線各個環(huán)節(jié)，要有自產(chǎn)的原料藥，上游原料藥質(zhì)量和成本才能夠自主控制，從而在藥品定價上獲得優(yōu)勢。產(chǎn)品鏈環(huán)環(huán)扣死，要求企業(yè)不止要做工業(yè)，還要有自主的商業(yè)，甚至要有自己的終端，把藥品生命周期各個環(huán)節(jié)扣死了，生存機遇就更強。”郭云沛說到。
除去要在產(chǎn)品鏈、產(chǎn)品線上下功夫，本土藥企也需要在帶量采購“以價換量”的大邏輯下在商業(yè)營銷上尋求更精細化得管理?！熬毣芾韺τ诿總€本土藥企都是挑戰(zhàn)。精細化管理不是專指生產(chǎn)環(huán)節(jié)，生產(chǎn)多年來通過精細化管理成本已經(jīng)控制得非常好了，現(xiàn)在精細化管理的關(guān)鍵在營銷環(huán)節(jié)。藥品的銷售成本費用還是很高，營銷上需要減員提效，經(jīng)營上需要全面落實成本預(yù)算考核、績效考核，同時借助帶量采購守住自己的陣地、占領(lǐng)人家的陣地，便能夠在招標(biāo)把價格壓得很低的情況下獲得優(yōu)勢和先機?！惫婆嬲f到。
03 資本市場需要支持漸進式醫(yī)藥創(chuàng)新
伴隨仿制藥一致性評價、國家?guī)Я坎少彽闹鸩铰涞爻尚停就了幤笸ㄟ^漸進式創(chuàng)新實現(xiàn)優(yōu)化升級的道路越發(fā)明晰，而創(chuàng)新資本市場的大門也正在嘗試向這類本土藥企敞開。
此前，科創(chuàng)板一直被支持創(chuàng)新藥研發(fā)藥企上市的資本紅利，但伴隨著科創(chuàng)屬性“3＋5”指標(biāo)體系的推出，科創(chuàng)板對醫(yī)藥創(chuàng)新的定義正在加速迭代升級，專注高質(zhì)、高端藥品的漸進式創(chuàng)新本土藥企未來也會成為科創(chuàng)板上市醫(yī)藥企業(yè)的主流。
事實上，對標(biāo)資本市場更為成熟的美國，以鼓勵創(chuàng)新聞名的納斯達克市場已經(jīng)幫助梯瓦制藥（TevaPharmaceutical）、邁蘭醫(yī)藥（Mylan）等一系列仿制藥企業(yè)成長為營收規(guī)模超百億美元的跨國仿制藥巨頭，而參與其成長的資本也收獲頗豐。
以梯瓦制藥為例，梯瓦制藥于1987年在納斯達克市場上市時募集了1840萬美元，在當(dāng)時梯瓦制藥的年銷售額僅為4000萬美元。而最新公布的年報數(shù)據(jù)顯示，梯瓦制藥的營業(yè)收入已經(jīng)增長到168.87億美元?？梢韵胍?，借助資本市場參與到提瓦制藥成長的投資者，也獲得了相當(dāng)可觀的投資回報。
科創(chuàng)板將創(chuàng)新藥企的尺度進一步明確，鼓勵漸進式創(chuàng)新實現(xiàn)國產(chǎn)替代本土藥企成長，對于投資者而言也是增加了相對低風(fēng)險高回報的投資選擇。
創(chuàng)新藥研發(fā)的成本高、難度大、失敗率也比較高，從整個研發(fā)歷程來看，5000-10000個候選化合物才能夠有一個藥物最終上市，一個創(chuàng)新藥研發(fā)周期耗時長達10年，平均每個創(chuàng)新藥的研發(fā)費用達到數(shù)十億美元。
尤其值得注意的是，創(chuàng)新藥研發(fā)一旦面臨失敗，將使得研發(fā)醫(yī)藥企業(yè)股價出現(xiàn)暴跌的情況，例如IntecPharma近期就由于帕金森藥物III期臨床試驗失敗股價暴跌80%。而相比于創(chuàng)新藥，高端、高品質(zhì)的仿制藥雖然未必能夠取得“重磅炸彈”的商業(yè)前景，但其失敗風(fēng)險更低，對于資本而言是相對高收益、低風(fēng)險的投資選擇。
與此同時，資本市場對于正面臨國家?guī)Я坎少彽冉祪r挑戰(zhàn)的本土藥企實現(xiàn)創(chuàng)新轉(zhuǎn)型也十分重要，原料制劑一體化的生產(chǎn)設(shè)施、高端、高品質(zhì)仿制藥品種的研發(fā)、精細化管理的落地執(zhí)行等無一不需要相當(dāng)?shù)馁Y本投入作為支持。
“當(dāng)下中國藥企的發(fā)展實際是由兩個輪子在驅(qū)動，一個是創(chuàng)新，一個是資本。而高品質(zhì)、高端仿制藥要發(fā)展更需要創(chuàng)新和資本的助力。資本助力的關(guān)鍵是什么？就是要在資本市場上市，有資金做創(chuàng)新，企業(yè)才能匯聚到更多更有價值的人才，真正實現(xiàn)向高質(zhì)量、高端方向發(fā)展?！惫婆嬲f到。
本次新冠疫情的發(fā)生，讓世界各國都更加意識到生物醫(yī)藥的本土化高技術(shù)發(fā)展對國民健康戰(zhàn)略的重要性和緊迫性?？苿?chuàng)板明確“3＋5”的科創(chuàng)屬性標(biāo)準(zhǔn)，無疑對具有技術(shù)創(chuàng)新性企業(yè)借助資本市場之力，做大做強開啟了利好之窗。